Il rione di Santa Croce rappresenta una delle otto suddivisioni storiche che compongono la città di Bisignano. Al pari degli altri quartieri, si irradiava dalla collina centrale su cui sorgeva il castello, secondo un'organizzazione urbana che risale almeno al 1269, come indicato nella Platea di Ruffino. Il rione di Santa Croce era situato nella parte meridionale della città e confinava con i rioni di San Simone e Giudecca.

Nel corso del XVII secolo, l'ospedale dell'Annunziata era ubicato proprio in questo rione, ad uso di infermi e pellegrini. La chiesa di Santa Croce stessa dà il nome al quartiere, anche se non si conosce con esattezza la sua ubicazione originaria, probabilmente distrutta da uno dei numerosi terremoti. Nel XVIII secolo, la situazione fiscale del rione veniva analizzata dopo quella di San Simone e prima di quella della Giudecca, seguendo la disposizione dei quartieri. Agli inizi del Settecento, si ha notizia di un laico ricercato per motivi criminali che si rifugiò nella chiesa di Santa Croce, e nel 1713 l'ospedale del rione risultava in buono stato. Si ricorda anche che una casa appartenuta ad Andrea Molino nel rione di Santa Croce confinava, tramite un vicolo, con una proprietà della famiglia Cervo situata nel rione Piazza.

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